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持续血液净化治疗儿童严重脓毒症专家共识（急救学组提供）
发布时间：2014-02-11
持续血液净化治疗儿童严重脓毒症专家共识
[1]中国医师协会重症医学医师分会儿科专家委员会
中华医学会儿科分会急救学组
中华医学会急诊分会儿科学组
一、引 言
脓毒症（Sepsis）是指感染（确诊或疑似）引起的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），是ICU病人死亡的主要原因之一，亦是当今危重病医学所面临的棘手难题。2001年召开的国际儿科脓毒症会议，明确了儿童SIRS、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克及器官功能障碍的定义，为大规模、多中心的临床研究奠定了基础。虽然国际拯救脓毒症战役的开展为严重脓毒症诊治提供了指南，但严重脓毒症的病死率仍居高不下。持续血液净化（Continuous Blood Purification，CBP）又称连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是所有连续、缓慢经体外循环和滤器清除水分和溶质治疗方式的总称。CBP可通过滤过、吸附和透析等清除血液中大分子炎症介质、降低组织炎症介质水平、改善重要脏器功能，有助于脓毒症治疗。因此CBP技术的引入为严重脓毒症的救治提供良好的前景。
二、与脓毒症相关的定义[1-2]
1．严重脓毒症[Severe Sepsis]定义：脓毒症病人出现下列任何一种情况: ①循环功能障碍；②急性呼吸窘迫综合征；③两个或以上器官功能障碍。
2．脓毒性急性肾损伤（Septic AKI）定义：脓毒症病人合并AKI。
3. 急性肾损伤（AKI）定义：出现下列任一情况：①48小时内血清肌酐（Scr）升高0.3mg/L(26.5umol/L)；②Scr较基础值升高1.5倍；③尿量少于每公斤体重0.5ml/小时，持续6小时。
三、持续血液净化治疗儿童严重脓毒症的原理[3-5]
CBP的主要原理为弥散、对流以及吸附；弥散主要能够清除小分子如水、电解质、肌酐、尿素氮等，对流可以清除中分子如细胞因子、炎性介质，而吸附主要针对不能通过对流清除的大分子如内毒素（LPS）、体内形成三聚体的肿瘤坏死因子（TNFa）、体内与白蛋白结合的白介素10（IL-10）等，特异性吸附可通过选择性（如多粘菌素B）、特异性（如抗体等）方法清除内毒素。通过弥散（透析技术）、对流（滤过技术）和吸附等不同技术的组合，实现对大、中、小分子的有效清除。高容量血液滤过技术（High volume hemofiltration， HVHF）时对流及吸附作用均有所增强，可提高对大中分子溶质的清除作用，疗效优于常规持续血液滤过。CBP技术联合血浆置换、血液灌流和免疫吸附等技术可提高持续血液净化对炎症介质尤其大分子介质的清除。
脓毒症时, 由于炎症介质的瀑布式释放，血浆和组织局部存在大量致炎因子和抗炎因子，其浓度与脓毒症的严重程度，组织和器官功能损伤有关。CBP能有效调节致炎和抗炎介质浓度，下调炎性反应，阻断脓毒症向多器官功能衰竭的发展，明显改善血流动力学状态、减少正性肌力药物用量，提高存活率；能改善单核细胞上HLA-DR的表达，改善单核细胞的抗原递呈功能，促进机体有效的免疫应答，减轻凋亡等免疫紊乱，阻断TH1向TH2的漂移，从而明显改善脓毒症机体的免疫调节功能紊乱，重建机体免疫内稳状态；能清除血液中激活/损伤内皮细胞的成分，改善内皮细胞功能；CBP还能调节体液平衡、电解质及酸碱平衡、渗透压平衡、凝血及抗凝血平衡、减轻组织水肿、改善供氧和器官功能、降低发热患者血液温度，并为液体疗法和营养支持提供了调整的途径，尤其在脓毒症相关性急性肾损伤治疗时有重要价值。
四、持续血液净化治疗儿童严重脓毒症的方法及技术
（一）CBP实施方法
1、中心静脉通道 体外循环回路需要良好的中心静脉通路，通常置入双腔导管以保证高速血流通过,防止滤器中血液凝固。导管型号及穿刺部位可根据患儿年龄及体重选用6.0～11.5 Fr双腔管,可选择股静脉、锁骨下静脉或颈内静脉插管，有条件最好在B超引导下穿刺。导管型号与体重的关系约=(6+0.1ⅹ体重),即3～
2、管路和滤器型号的选择 应使用儿童型管路。滤器型号的选择以膜面积不超过患儿体表面积为宜。膜面积
3、预充和回血 儿童的循环血容量较成人少，体外循环回路（血路+滤器）中的容量不应超过病人血容量的10%[7]，以最大程度减少血流动力学的波动[8]，预充液的选择应根据患儿体重、病情和体外循环回路的容量决定，如体重<
4、抗凝 目的是防止体外循环回路血液凝固，维持足够的溶质清除且将患儿的风险降到最低。
（1）普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）或肝素（Heparin） 是CBP最常用的抗凝剂，其用量取决于CPB前患儿的凝血状况、血流速度及血液粘滞度等。大部分患儿首剂量0.25～0.5mg/kg（肝素1 mg=125IU），平均0.3mg/kg，维持量0.05～0.3mg/(kg.h),根据ACT（activated clotting time）或APTT（activated partial thromboplastin time）调整肝素用量,维持ACT在140-180秒之间或APTT在正常值的1.5倍[7，23】。适用于无出血风险、凝血机制无异常且未接受全身抗凝剂的患儿。
（2）无肝素治疗（heparin-free therapy） 部分患儿由于基础疾病致凝血机制障碍, CPB前如患儿ACT大于150秒，可在CBP期间实施无肝素治疗[9]。凝血功能好转后改为普通肝素抗凝。因此法需每小时用较大量的生理盐水冲洗滤器，易致血流动力学不稳定，因此不建议在儿童中常规使用。
（3）局部枸橼酸盐抗凝法[2,10-11](regional citrate anticoagulation ) 对于活动性出血或高危出血倾向的患儿，普通肝素的使用是禁忌症,可采用局部枸橼酸抗凝法,此法具有出血风险低并可有效防止体外循环回路血液凝固等优点,因而被广泛采用。使用时要注意血泵速度、枸橼酸盐血液保存液及5%氯化钙输注速度三者之间的比例关系约为1(ml/min):1.3-1.5(ml/h):0.1(ml/h),即初始的血液保存液每小时注入速度为血泵每分钟速度的1.3-1.5倍；5%氯化钙注入速度为血泵速度的10%（单位为ml/ h）。开始治疗后30分钟内，进行首次滤器后血液和患儿体循环中血液的离子钙（iCa）浓度测定，随后每小时检测1次，根据结果分别调整血液保存液和5%氯化钙输注速度，使滤器后血iCa浓度在0.25-0.45 mmol/L之间，体内血iCa在1.0-1.2 mmol/L之间。达到上述目标后每2-4h测定1次，根据测定结果及时调整血液保存液和氯化钙输入速度，维持上述水平。每天至少检测二次血清电解质、血糖、尿素氮、肌酐和血气分析。严重肝功能损伤和休克伴低灌注禁用此法。
（4）低分子肝素（low molecular weight heparins ，LMWHs) 常用的有那曲肝素（nadroparin）及达肝素钠（dalteparin），负荷量15–25 IU⁄kg ，维持量5 IU⁄（kg·h），使用过程中持续监测抗Xa活性在0.25–0.35 U⁄ml的目标水平[2]。此类肝素费用较高，Xa活性监测难以开展；适应症同普通肝素法。
5、置换液和透析液 可选用市售的透析液或置换液，也可根据患儿酸碱平衡及电解质情况,配制透析液或改良PORTS置换液[12]，或使用下列改良置换液[13]（不适用于Gambro机型）：A液组成：生理盐水3000～3250ml、5%葡萄糖250～500 ml、注射用水500～750ml、5%氯化钙1～
6、治疗模式 建议首选CVVH或CVVHDF，可单用或联用PE，病情特别严重或前述方法疗效不佳时可试用HVHF。参数设置：根据患儿血流动力学状态，血流速度的设置从1-10 ml/（kg×min）不等,原则上不低于20 ml/min,以最大程度减少体外循环回路中血液凝固[8]。CVVH时置换液流量20-35 ml/（kg×h），CVVHDF时透析液流量同置换液流量，废液流速（即治疗剂量含置换液和透析液）35-45 ml/（kg×h）,透析液与置换液量比为 1:1 [17]或根据治疗目的是清除小分子还是清除中大分子为主进行调整。PE每次血浆置换量为患者血浆量的1-1.5倍,相当于40-60ml/kg。HVHF时要求置换液流量达到35ml/（kg×h）或以上[18]。
7、前后稀释法 前稀释法又称前置换，即置换液在滤器前输入，后稀释法又称后置换，即置换在液滤器后输入。前者有降低血液粘滞度、肝素用量较小、血液不易在滤器中凝固及延长滤器使用寿命等优点，不足之处溶质清除效率相对较低且置换液用量相对较大。后者有清除溶质效率相对较高的优点，不足之处是血液易在滤器中凝固。
8、治疗及滤器更换时间 取决于病情的严重程度和恢复情况，CBP首次治疗连续24～48h，推荐最多不超过72h，此后每日12h或隔日24h即可，根据病情决定终止治疗时间，严重病例需连续治疗数日，甚至更长时间，以后根据情况决定是否需间断治疗。每一滤器的最长使用时间与产品类型、有无滤器凝血等有关，一般推荐不超过24小时更换滤器。
（二）CBP实施技术
1977年,Kramer等创造了连续性动静脉血液滤过(CAVH)的技术,将连续性动静脉血液滤过引入血液透析领域,并由此衍生出一系列连续性肾脏替代治疗技术(CRRT):如连续性动脉-静脉血液透析(CAVHD)、连续性动脉-静脉血液透析滤过(CAVHDF)、连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、缓慢连续性超滤(SCUF)、连续性高流量透析(CHFD)、高容量血液滤过(HVHF)等。目前用于脓毒症治疗的常用模式为CVVH和CVVHDF或联合PE（血浆置换）。
1． CVVH 血液通过高通透性膜制成的滤器，在压力的作用下，血液内除蛋白质及细胞等有形成分外，大量的水分和大部分中小分子溶质（超滤液）均被滤出，再通过输液装置补充与细胞外液成分相似的电解质溶液（置换液），模拟肾脏功能。血液滤过为等渗性脱水,实施过程中患儿血流动力学稳定。因此,临床上多使用CVVH模式。
2． CVVHDF 即持续血液透析和持续血液滤过相结合的模式。它是在血液透析通过弥散方法排除大量小分子物质基础上，采用高通透性的透析滤过膜，通过对流的方法排除大量含中小分子物质的体液，并同时输入置换液，是集血液透析与血液滤过优点为一身CBP方法。
3． HVHF 超滤率达35 ml/(kg.h) 即为HVHF[14]。关于其临床应用目前仍存在众多争论,有待进一步多中心临床研究提供新的证据。
4． PE是将病人的血液引入血浆分离器，分离血浆和细胞成分，弃去与蛋白质结合的毒物的血浆及血浆中大分子炎性细胞因子，而把细胞成分和新鲜冰冻血浆混合后回输入体内，以达到净化血液的治疗目的。置换液的输入速率与血浆滤过率相同，置换液常用新鲜冰冻血浆，可部分使用代血浆，但不超过总置换量的20%。
5. CPFA 为连续性血浆滤过吸附, CPFA 能改善严重脓毒症合并MODS患者的血流动力学,并可恢复其免疫功能,但随机对照研究证实其不能改善患者的存活率[15]。
(三) 有关治疗剂量的最新研究结果 2000年，Ronco[16]实施了一项在ICU危重病人中有关血液净化（CVVH）治疗剂量的里程碑式的研究,在这个前瞻随机对照研究中共纳入425例有急性肾损伤的病人,采用3种治疗剂量: 20ml/(kg·h)、35 ml/(kg·h)和45 ml/（kg·/h）,结果35 ml/(kg·h) 和45 ml/（kg·h）组患者的生存率明显高于20 ml/（kg·h）组,相差约20%。因此推荐CVVH治疗剂量至少应达到35 ml/（kg·h）。进一步分析发现，35 ml/(kg·h)和45 ml/（kg·h）组生存者其尿素氮的基础值较死亡者低，提示CBP的时机关系到疾病的最终结局。2009年的RNIAL研究[17]共纳入澳大利亚和新西兰的35家ICU 1508名并发急性肾功能损伤的重症患者，所有病人均选用CVVHDF治疗模式，后稀释补入置换液，透析液与置换液量比为 1:1 ，按治疗剂量分为废液流速 25 ml /（kg·h）(低剂量)和40 ml /(kg·h) (高剂量)两组，结果两个剂量组之间90天病死率没有差别。但此研究结论受到专家的质疑，原因之一是治疗剂量中50%为弥散方式，高剂量组对流方式的剂量仅为20 ml/（kg·h），远低于Ronco研究中所采用的35 ml/（kg·h）的对流治疗剂量。原因之二是该项研究包括了脓毒性AKI及非脓毒性AKI的患者，妨碍了对单纯脓毒性AKI的剂量评估。
2012年Honore[18]在总结最新研究的基础上推荐CBP治疗脓毒性AKI特别是脓毒性休克合并AKI时，采用纯CVVH模式，前置换,治疗剂量为35 ml/（kg×h）。
五、持续血液净化治疗儿童严重脓毒症的指征与禁忌症
（一）CBP治疗儿童严重脓毒症的指征及时机[2,19]
1. 脓毒性 AKI 近年来虽有大量的临床与实验研究数据支持CBP在脓毒症，包括儿童脓毒症的应用，但尚不足以肯定其在无急性肾损伤的脓毒症（Sepsis without Acute Kidney Injury）的疗效,目前国际上普遍认同的是CBP对合并急性肾损伤的脓毒症（Septic Acute Kidney Injury, Septic AKI）的治疗作用,几乎一致的观念是脓毒性AKI时，在RIFLE的 损伤（injury）阶段 或 AKIN的2期（见附表）就开始CBP治疗[20-22]。2012年3月发布的KDIGO[2]（Kidney Disease Improve Globe Outcome）急性肾损伤临床实用指南（Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury）也推荐在RIFLE的损伤阶段 或 AKIN的2期就开始CBP治疗。
2.严重脓毒症患儿液体复苏后，不能通过自身排尿机制保持随后机体的液体平衡，临床表现为：肝脏进一步增大、肺部湿罗音增多或新出现湿罗音；或液体超负荷超过10%时[液体超负荷(%)= (液体入量 − 液体出量)/(入住PICU时体重) × 100%]，开始CBP治疗。
3. 有威胁生命的水、电解质、酸碱失衡时应该立即开始CBP治疗。
4. 如果患者的病情，或者实验室检查数值（不仅仅是血尿素氮、肌酐）可由CBP治疗后改善，应放宽CBP临床应用适应症并立即开始CBP治疗。
（二）儿童CBP禁忌症
儿童CBP没有绝对禁忌症，相对禁忌症为：
1.低血压：容量性低血压应补足容量，其它性质低血压应行扩容、血管活性药物及其它措施应用，血压提升后开始CBP治疗。
2. 出血倾向：凝血功能部分纠正后可行CBP治疗，或者根据患儿凝血功能情况减少抗凝剂应用，最好选用枸橼酸体外局部抗凝。
3.颅内出血、体内重要脏器出血应止血后，在CBP时使用枸橼酸体外局部抗凝。
附表：
表1 急性肾功能障碍的“RIFLE”分级标准
|
分期 |
血清肌酐（sCr）、GFR标准 |
尿量标准ml/(kg.h) |
|
危险（Risk） |
增加1.5倍或GFR下降>25% |
<0.5，6h以上 |
|
损伤（Injury） |
增加2倍或GFR下降>50% |
<0.5，12h以上 |
|
衰竭（Failure） |
增加3倍或GFR下降>75%或>4mg/dl，或急性上升>0.5mg/dl |
<0.3，24h以上或无尿>12h |
|
丧失（Loss） |
持续急性肾衰，肾功能丧失>4周 |
|
|
终末期肾病（ESRD） |
肾功能丧失>3月 |
|
表2 急性肾损伤分级的“AKIN”诊断标准
|
分期 |
血清肌酐（sCr）标准 |
尿量标准ml/(kg·h) |
|
1 |
增加≥0.3mg/dl或≥150%-200% (基础值） |
<0.5，6h以上 |
|
2 |
增加>200%-300%（基础值） |
<0.5，12h以上 |
|
3 |
增加>300%（基础值）或≥4mg/dl或急性上升≥0.5mg/dl；已经行RRT治疗的直接归入第三期。 |
<0.3，24h以上或无尿12h以上 |
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