儿童晕厥临床诊治的新进展(北京大学第一医院儿科 杜军保教授提供)

儿童晕厥临床诊治的新进展

北京大学第一医院儿科  杜军保

晕厥是儿童的常见病症，据一项美国的流行病学调查发现，其发病率呈上升趋势。50年代为71.9/100000，到80年代末90年代初则上升为125.8/100000。女孩比男孩发病率高，发病的高峰年龄为15—19岁之间。晕厥病因复杂，可自主神经介导性晕厥[如血管迷走性晕厥（vasovagal syncope，VVS）、体位性心动过速综合征、直立性低血压以及直立性高血压]和心血管器质性疾病引起。除此以外，仍有部分患儿其晕厥的原因始终不明。

VVS是儿童晕厥中最常见的病因，本课题组于1997年在国内首先报道儿童病例。近年来，对血管迷走性晕厥的临床研究是国际上小儿心脏病学的研究热点之一。

 一：血管迷走性晕厥的发病机理：

血管迷走性晕厥的儿童一般其晕厥都发生在心脏充盈减少时或体内儿茶酚胺分泌增加时如：看到血液，疼痛，所处的环境闷热或洗热水浴等，运动时或紧张时也可诱发晕厥发作，然而最常见的诱因是持久站立。因此大多数人认为在这些情景中由于静脉池的过度淤血导致心脏充盈减少而导致了自主神经的矛盾反射而引起血压下降，心动过缓，黑朦，冷汗，面色苍白，听力下降和肌无力，脑血流减少，意识丧失以至难以维持站立体位而摔倒。一般当人站立时有大约500ml血液积留于腹部及下肢。因此当正常儿童持久站立时，静脉回流减少，心室充盈血容量下降，从而减少了与脑干迷走神经背核直接相联系的心室后下壁心脏机械受体（或C纤维）的激活，反射性增加交感神经冲动，结果使心跳加快10—15次/分，周围血管收缩，血压升高，从而维持正常的脑血流。但血管迷走性晕厥患儿起初也是回心血量减少，心室充盈下降，但由于患儿体内儿茶酚胺水平高，引起心室过度强烈收缩，造成“空排效应”，反而激活了心室后下壁心脏机械受体，冲动经C纤维传递到脑干迷走神经中枢，从而使迷走神经活性反而加强（该反射称为Bezold—Jarish反射），反馈抑制交感神经，从而作用于外周血管和心脏，使外周血管扩张，心脏抑制，血压下降，脑血流减少而发生晕厥。

近年来有关晕厥患儿心率变异性（heart rate variability, HRV）的研究亦证实，VVS患儿的确存在自主神经功能异常。Sehra等研究发现，VVS患儿的HRV时域法指标：平均 NN, pNN50与正常对照患儿相比均显著降低，从而说明VVS患儿交感-副交感神经张力及其平衡与正常患儿不同。Kouakam等人研究表明，VVS患者在直立倾斜实验中HF/LF从倾斜5分钟开始到结束均比正常对照显著降低，从而证实了VVS患者在发作时存在交感神经张力的下降和/或迷走神经张力的增强。

但此种机制并非VVS患儿病的唯一机制。Lofring的研究表明，直接用电刺激大脑的边缘系统和扣带回前部能够诱发血管迷走反应。而有些患儿是在看到血或精神受到巨大打击时发生晕厥，有些颞叶癫痫患儿亦可出现血管迷走性晕厥，这些现象均表明中枢神经系统在VVS的发生中发挥重要作用。其中有两种物质在VVS发生中的作用备受人们的关注：内源性鸦片类物质和5-羟色胺（5-HT）。在大鼠的实验模型中，用鸦片受体拮抗剂能够抑制由于急性出血所激活的交感神经活性。在人体的研究中有人发现，血浆中的？-内啡肽在直立倾斜试验所诱发的晕厥中显著升高。5-羟色胺是一种神经递质，广泛分布于中枢神经系统中，对血压的调节起重要作用。如果将5-HT直接通过侧脑室注入脑内，将降低交感神经的活性，然而如将5-HT直接注入孤束核，则产生副交感神经激活而交感神经抑制和心率减慢。一些研究已经证明，5-HT前摄抑制剂能有效治疗VVS患者。这些药物能抑制在突触间隙的5-HT的再摄取，从而使突触间隙中的5-HT浓度增高，使突触后膜的受体代偿性的下调，这种下调对中枢的5-HT的快速变化的反应减弱，从而使交感神经的快速抑制反应得到抑制，从而防止了晕厥的发生。

二 血管迷走神经性晕厥的临床表现、诊断及鉴别诊断：

   1，血管迷走神经性晕厥儿童的临床表现与诊断方法：

  儿童血管迷走神经性晕厥的诊断是临床上颇为棘手的问题之一。主要依赖于（1）发病年龄多为年长儿（一般在5岁以上）；（2）晕厥发作前可有某些精神刺激，疼痛刺激或持久站立等诱因；（3）晕厥发作前部分病人可伴有先兆，如头晕，恶心，多汗等；（4）晕厥发作时间短暂，意识丧失，肌张力丧失；（5）直立倾斜实验（Head-upright Tilt Test, HUT）阳性；（6）除外中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、代谢性疾病。

HUT是目前国内外公认的诊断和鉴别诊断VVS患者的主要方法。因为国内外对HUT的方法学研究很多，且其为一激发实验，有时有一定危险性，所以在1996年美国心脏病协会制订了HUT在评价VVS患者的建议，国内在2009年中华医学会儿科学分会心血管学组和《中华儿科杂志》编委会制定并颁布了儿童晕厥诊断指南。其中均对HUT的操作方法，适应症，禁忌症，阳性结果判断标准作出了详细的规定。

 HUT是指让患儿站立在具有一定倾斜角度（多为60⁰）的倾斜板床上，在一定的时间内（多为45分钟）观察是否患儿出现阳性反应。HUT一般分两种：基础直立倾斜试验及药物激发的直立倾斜试验。基础直立倾斜试验最具有价值，能够提供患儿发病时的血流动力学变化，能为合理用药和鉴别诊断提供依据。试验要求应在安静的房间内，光线暗淡，温度适宜，试验前应让患儿平卧20-45分钟。要准备好急救药品和心肺复苏的设备。患儿禁食，停用血管活性药物至少5个半衰期以上，要具有同步监测心率和血压的设备。在试验方法上，关于倾斜的角度，国内外多推荐为60⁰。因为有人研究发现,倾斜角小于60⁰不能提供足够的体位压力改变，而倾斜90⁰往往使病人有向前倾倒的感觉，使病人感到不舒服影响效果。至于具体为60⁰或70⁰或80⁰，有人研究表明实验结果无明显差异。关于试验的时间，国内外均推荐为45分钟。因为有人进行大样本的倾斜试验研究发现，病人出现晕厥的平均时间为25分钟，标准差为10分钟，选择45分钟就是平均时间加上两个标准差的时间，这样就包括了95%的阳性病人。国内研究亦支持这一点，研究发现患儿倾斜诱发阳性结果的平均时间为24.5分钟。关于结果的判断，国内外一致认为当患儿出现以下情况之一者为阳性（1）晕厥；（2）晕厥先兆伴血压下降或/和心率减慢；（3）晕厥先兆伴窦性停搏、交界性逸搏心率、一过性二度或二度以上房室传导阻滞及长达3秒的心脏停搏。

晕厥指突然发生的短暂的意识丧失伴不能维持自主体位。但在恢复平卧位后意识可在几秒钟后自行恢复，5分钟内完全恢复正常。

晕厥先兆是指试验中出现面色苍白，出汗，胸闷，过度换气，继之黑朦，听力下降，反应迟钝，但无意识丧失，恢复平卧位后症状消失，如不恢复平卧位则很快意识丧失。

血压下降标准为收缩压小于等于80mmHg或舒张压小于等于50mmHg或平均压下降大于等于25%。如患儿未达到以上标准，但已出现晕厥者仍为阳性。

根据患儿在试验中的反应可分为三种类型：（1）心脏抑制型：以心率下降为特征，呈现心动过缓。（2）血管抑制型：血压下降明显，伴心率轻度增快。（3）混合型：血压和心率均明显下降。VVS患儿各型之间分布各家报道不一致，Alehan等与我们报道VVS患儿中血管抑制型最多，分别为67%和54%，其次分别为混合型和心脏抑制型。

关于HUT诊断价值，国内外研究很多。基础直立倾斜试验其特异度很高，国外研究可达80%-90%，国内研究可达100%。但其敏感度相对较低，国外报道为40-50%，国内为60%左右。因此为提高其敏感度，采用药物激发的HUT的研究是近几年国际上研究热点。目前国内外一致公认的药物激发实验为异丙肾上腺素多阶段刺激试验，其一般做法为当患儿在基础倾斜试验中如无阳性表现，将患儿恢复平卧位后，静滴异丙肾上腺素，开始剂量为0.02-0.04μg/kg/min起效后，一般为静滴5分钟后异丙肾上腺素在血中达到稳定浓度，或心率增快10%时，再次倾斜到原来角度，一般观察10分钟或患儿出现症状，如果仍为阴性，可增加异丙肾上腺素剂量至0.04-0.06μg/kg/min，然后重复以上步骤，如仍为阴性，可将异丙肾上腺素剂量加至0.06-0.08μg/kg/min。成人剂量分别为1μg/min, 3μg/min和5μg/min，对于体重较大儿童可以参考成人剂量。采用此种刺激实验Alehan等发现其敏感度提高为75%。但由于确诊VVS尚无金标准，其实验的特异度是均与正常儿童相比而得来，应用药物激发后其特异度必然下降，尤其采用大剂量异丙肾上腺素静滴后。有人研究正常人群中静滴大剂量异丙肾上腺素后有50%左右的倾斜试验为阳性。因此应尽量避免应用大剂量的异丙肾上腺素激发实验。另外应用舌下含化硝酸甘油激发的HUT来诊断VVS是近年来的研究热点，因硝酸甘油为一血管扩张剂，主要影响静脉系统的容量血管，所以应用硝酸甘油能增加体位直立后血液在下肢及腹部的淤积，从而激发VVS的发作。应用硝酸甘油具有不用建立静脉通道减少了建立静脉通道而影响患者的自主神经的稳定性及避免了患者在实验中的来回体位变化的优点。据Antonio等人研究表明舌下含化硝酸甘油与应用异丙肾上腺素的激发试验相比，其敏感度，特异度无差别，但比其更安全。

2，血管迷走神经性晕厥的鉴别诊断：

随着HUT在诊断不明原因晕厥患者的应用，人们发现了一组自主神经功能紊乱的疾病，其临床表现与VVS患者基本相同，但其发生机制，血流动力学改变及治疗均不同于VVS，故在诊断时应予以鉴别。

（1）体位性心动过速综合征（Postual orthostatic tachycaidia syndrome, POTS）：POTS是指直立后心率过度增快。这种心动过速可伴有轻度的直立性低血压。POTS患儿可发生晕厥。主要症状有轻度的头疼，头晕，疲乏，晕厥先兆等。其病理机制尚不清楚，有几种不同的机制假设，如？受体功能亢进，血容量减低，自主神经功能失调等。其与VVS儿童的鉴别主要为在HUT中患儿表现为心率的过度增快，并达以上标准。

（2），直立性低血压（Orthostatic hypotension，OH）：这种患儿一般有头晕，有时会发生晕厥或晕厥先兆。但该病患儿往往有无症状的直立后血压的下降，因此很难将其晕厥的发生归之为血压下降。但此类患儿应进一步做HUT来评价。因一些此类患儿在做HUT的过程中表现为进行性的持续血压下降，从而出现明显的低血压和晕厥的发生。

三，血管迷走神经性晕厥儿童的治疗：

尽管大多数人认为VVS是一种很少威胁生命的疾病，但很多人研究表明，反复发作的晕厥患者的生活质量明显下降。因此VVS患儿进行治疗是必须的也是必要的。

从以上的VVS发病机理上可以看出，VVS是一种神经反射介导的晕厥，因此其各种药物都是针对其发生机理中的某一环节而发挥作用的。

1,盐及液体疗法：

饮食中增加盐的摄入和增加液体的摄入是治疗VVS的基础。因为增加盐类的摄入能增加细胞外液量和血浆，从而减少由于体位变化而引起的血流动力学改变。国外采用随机治疗20例VVS患者，随访2个月后结果显示补充盐的摄入能增加血浆容量，减少了直立体位的不耐受从而减少了晕厥的发生。Younoszai等对28例VVS患儿应用口服液体疗法亦发现能明显减少患儿发作或减轻患儿的症状。因为盐的补充和增加液体的摄入既相对安全又容易被患儿及其家长接受，所以对于VVS患儿作为最初的治疗方法是非常值得推荐的。但其有效性尚应进一步采用大样本的随机对照研究来确定。

2, 药物疗法：

 ⑴：？-受体阻滞剂：这类药物是治疗VVS患儿的最常用药物，它能通过减少对心脏压力感受器的刺激，和阻滞循环中高水平的儿茶酚胺来发挥作用。尽管世界上应用？-受体阻滞剂治疗VVS患者的研究非常多，但真正的随机的对照研究很少，其有效性尚应进一步采用大样本的随机对照研究来确定，目前还缺乏经验。Mahanonda等应用阿替洛尔与安慰剂治疗342例病人，一个月后复查HUT，阳性率分别变为5%和62%，并且服用阿替洛尔的患者与服用安慰剂的患者相比自觉症状亦明显减轻。Alehan等对15例9～18岁的HUT阳性患儿口服阿替洛尔25mg/d，随访18±6个月后HUT均转为阴性。我们将29例直立倾斜试验(HUT)阳性的血管迷走神经性晕厥(VVS)病人随即分为治疗组（应用口服倍他乐克治疗）及对照组（应用维生素B或谷维素治疗），观察两组儿童临床晕厥发作次数及HUT结果。治疗组中9例无发作, 5例发作次数减少, 1例发作次数增加, 1例无变化; 6例复查HUT转阴。对照组中1例无发作, 5例好转, 3例发作次数增加, 4 例无变化。HUT 3例转阴。我们近期研究发现，对于HUT阳性反应之前心律快速上升的患者，应用该药效果显著。

（2）：氟氢可的松：该药通过增加肾脏对钠盐的重吸收来发挥其扩充血容量的作用，从而治疗VVS患者。此外该药可影响压力感受器的敏感性，增加血管对缩血管物质的反应，减低副交感神经活性。Scott等研究了58例晕厥患儿，HUT均为阳性，分别给予阿替洛尔（1～2mg/kg.d,最大量50mg/d）和氟氢可的松(0.3mg/d，服用7天，改为0.1mg/d,可增大到0.2mg/d), 其中给予氟氢可松的48例患儿均治愈或改善了症状，与应用阿替洛尔的患儿相比治疗反应无明显差异。

（3）：α-受体激动剂：该药通过增加外周血管的收缩和减少静脉的血容量来发挥治疗作用。国外研究了去氧肾上腺素对VVS儿童的治疗作用，他们对16例VVS患儿服用去氧肾上腺素（60mg/d，2次/d），平均随访11.7个月后复查HUT，15例患儿均无症状出现。此外米多君为一选择性？_？受体激动剂，至今已有多项研究表明米多君对于治疗难治性VVS有效，但是其在儿科中的应用尚缺乏报道。我们将46例晕厥反复发作、直立倾斜试验(head-up tilt testing, HUT)阳性的血管迷走性晕厥儿童分为米多君组、美托洛尔组及基础治疗组。首先应用HUT评价患儿的治疗反应及调整药物，所有患儿随访6个月后，如没有晕厥的发作者则停药，并继续随访。进一步评价患儿晕厥复发情况及药物的不良反应。结果显示，米多君组、美托洛尔组及基础治疗组三组患儿HUT转阴率分别为75.00%、65.00%及20%。米多君组及美托洛尔组患儿的HUT转阴率明显高于基础治疗组（p均<0.05），而给药治疗的两组患儿的HUT转阴率没有明显差异（p>0.05）。在随访过程中，米多君组及美托洛尔组患儿的晕厥复发率分别为22.22%及30.67%，而基础治疗组的晕厥复发率为80.00%，前两者患儿的晕厥复发率显著低于后者（p均<0.05）。我们近期研究发现，对于血流介导的血管舒张反应明显增强的患者，应用该药效果显著。此类药物的副作用有皮疹，感觉异常，尿潴留和平卧高血压等。

（4）:5-HT前摄抑制剂: 国外对17例不名原因晕厥且HUT均为阳性的儿童给予5-HT前摄抑制剂—舍曲林治疗(50mg/d)，其中有9例患儿在随访12±5个月中症状消失，重复HUT均为阴性。Lenk等报道了15例不名原因晕厥且HUT均为阳性的儿童接受舍曲林的治疗，随访7±3个月后，1/2患儿无晕厥发作且重复HUT为阴性，其中有3例因不能耐受药物而停药。该药有效性还需要进一步采用大样本的随机对照研究来确定。

（5）自主神经功能训练等物理疗法：因为VVS大多发作不频繁或仅在特定环境下发作，所以对于仅发作过1-2次的儿童，可以通过自主神经功能训练，减少其心理负担，并告之尽量避免特定发病环境和可能诱发晕厥发作的药物，一般可不需急于特殊治疗。药物治疗仅适用于那些反复发作者(一般认为，半年内至少有2-3次发作者)。

3.起搏治疗：北美血管迷走神经性晕厥起搏治疗研究组采用随机、对照、前瞻性的研究，表明安装永久性的起搏器能够减少VVS患者的晕厥发作，能够提高患者的生存质量，减少危险事件的发生^[18]。但关于应用起搏器治疗儿童VVS，经验尚少。